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Jan 16, 2024

Atrofia cortical en hematoma subdural crónico por ultra

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 3400 (2023) Citar este artículo 1028 Accesos Detalles de métricas Varias teorías han intentado dilucidar los mecanismos detrás de la fisiopatología de la enfermedad crónica.

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 3400 (2023) Citar este artículo

1028 Accesos

Detalles de métricas

Varias teorías han intentado dilucidar los mecanismos detrás de la fisiopatología del hematoma subdural crónico (CSDH). Sin embargo, este proceso es complejo y en su mayor parte sigue siendo desconocido. En este estudio realizamos un análisis aleatorio retrospectivo comparando la atrofia cortical de 190 pacientes con CSDH unilateral, con 190 controles sanos. Para evaluar el alcance de la atrofia cortical, se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para desarrollar un índice que es la relación entre la suma del diámetro máximo de 3 cisternas dividida por el diámetro máximo del cráneo al nivel del lóbulo temporal. Además, informamos, por primera vez, los análisis ultraestructurales de la CSDH utilizando una combinación de métodos de inmunohistoquímica y técnicas de microscopía electrónica de transmisión. Se realizó una validación interna para confirmar la valoración de los diferentes grados de atrofia cortical. El índice de atrofia cortical relativa (índice RCA) se refiere a la suma del diámetro máximo de tres cisternas (cisterna insular, fisura cerebral longitudinal y surcos cerebrales mayores) con la mayor distancia interna de los huesos temporales. Este índice, fuertemente relacionado con la edad en controles sanos, se correlaciona positivamente con el diámetro máximo preoperatorio y posoperatorio del hematoma y el desplazamiento de la línea media en pacientes con CSDH. Por el contrario, se correlaciona negativamente con el Karnofsky Performance Status (KPS). El área bajo las características operativas del receptor (AUROC) mostró que el índice RCA diferenciaba efectivamente los casos de los controles. El análisis de inmunohistoquímica mostró que los microvasos positivos para CD-31 recién formados son mayores en número que los microvasos positivos para CD34 en la membrana interna de CSDH que en la membrana externa. Las observaciones ultraestructurales resaltan la presencia de un estado inflamatorio crónico principalmente en la membrana interna de CSDH. Integrando estos resultados, hemos obtenido un modelo etiopatogenético de CSDH. La atrofia cortical parece ser el factor desencadenante que activa la cascada de filtración celular transendotelial, inflamación, formación de membranas y neovascularización que conduce a la formación de CSDH.

La atrofia cortical fisiológica relacionada con la edad, conocida como envejecimiento cerebral normal (NBA), produce cambios en la estructura del cerebro sin cambios clínicos en el estado neurológico1.

El hematoma subdural crónico (CSDH) tiene un amplio impacto poblacional, ya que se estima que la incidencia anual de la afección está entre el 1,72 por ciento y el 20,6 por ciento por cada 100.000 personas, por año, en el campo de la población de edad avanzada2,3. Esta tendencia está relacionada con el aumento de la esperanza de vida de la población4.

Las manifestaciones clínicas de la CSDH son variables y dependen del efecto de masa ejercido por la CSDH sobre el parénquima cerebral subyacente. Los síntomas de inicio incluyen dolor de cabeza, cambios en el estado mental, hemiparesia y alteraciones de la marcha hasta llegar al coma5. La craneotomía por trepano parece ser el procedimiento más utilizado para la evacuación quirúrgica y los resultados son generalmente favorables. Sin embargo, la embolización de la arteria meníngea media representa una de las herramientas terapéuticas en el tratamiento de la CSDH3.

Con el tiempo surgieron varias teorías para explicar la fisiopatología de la CSDH, y se deben considerar una serie de factores clínicos en el tratamiento de la CSDH2,3,6,7,8,9,10,11,12. En particular, comprender los procesos fisiopatológicos subyacentes relacionados con la angiogénesis, la fibrinólisis y la inflamación es esencial para desarrollar posibles tratamientos farmacológicos13.

Diferentes estudios han analizado la ultraestructura de las membranas de CSDH en cuanto a su formación y la presencia de membranas que rodean el hematoma14,15,16,17. Además, otros estudios ultraestructurales han puesto de relieve aspectos singulares de las membranas, denominadas "membrana exterior" y "membrana interior" de CSDH18,19,20. Sin embargo, no existen estudios inmunohistoquímicos sistemáticos sobre la "membrana externa" y la "membrana interna" de la CSDH.

Nuestro estudio tiene como objetivo evaluar si existe una relación entre el grado de atrofia cortical y el desarrollo de CSDH mediante la correlación de datos clínicos con inmunohistoquímica y análisis de microscopía ultraestructural de las membranas "externas" e "internas" de CSDH. Nuestro estudio aporta nueva evidencia multidisciplinaria que explica los mecanismos por los cuales la atrofia cortical puede resultar como un factor desencadenante en la fisiopatología de la formación de CSDH.

Este estudio comparó la atrofia cortical de 190 pacientes (grupo CSDH) con CSDH unilateral y 190 voluntarios sanos (grupo de control). Ambos grupos de pacientes fueron seleccionados aleatoria y retrospectivamente en el Hospital Universitario Policlínico Umberto I de la Universidad Sapienza de Roma entre enero de 2018 y diciembre de 2021. Los criterios de inclusión para el grupo de control consisten en pacientes sanos sin antecedentes de insuficiencia renal crónica, neuromuscular o neurológica previa. (estadio > II), insuficiencia cardíaca grave, cirrosis hepática, trasplante de órganos, episodios graves de deshidratación, alcoholismo, abuso de sustancias, artritis reumatoide, lupus y enfermedades infecciosas del sistema nervioso central. (1) El grupo de control sano no informó ningún trastorno neuroquirúrgico o neurológico durante este período de seguimiento específico (enero de 2018 y diciembre de 2021). En cuanto a la edad, se seleccionaron pacientes mayores de 40 años con una edad media de 63 años. Se incluyeron en el grupo de CSDH unilaterales de nuevo diagnóstico pacientes sometidos a cirugía de craneotomía por trepano y evacuación, estos pacientes incluidos no presentaron comorbilidades importantes y reportaron puntaje ASA ≤ II y no estaban bajo tratamiento antiplaquetario y/o anticoagulante. Se excluyeron del grupo CSDH los pacientes con hematoma subdural bilateral, con diagnóstico conocido de demencia, ictus isquémico y hemorrágico, hemorragia intraparenquimatosa y subaracnoidea, hidrocefalia, tumores cerebrales, otros trastornos neurológicos y pacientes bajo tratamiento anticoagulante y antiplaquetario. . Se excluyeron los pacientes con recurrencia de CSDH. Del grupo CSDH, se seleccionó aleatoriamente un subgrupo de 20 pacientes con su consentimiento informado para realizar el análisis de sus membranas de hematoma subdural "exterior" e "interior". Se seleccionaron aleatoriamente y se analizaron mediante microscopía óptica, microscopía electrónica de transmisión y técnicas de inmunohistoquímica. . La "membrana interna" se recogió después de la reexpansión del parénquima después de la evacuación del hematoma. La recolección de este tejido puede ser un procedimiento complejo cuando hay poca visibilidad en el campo operatorio debido a que el pequeño diámetro del orificio de trépano es pequeño o nulo/escasa reexpansión del parénquima cerebral después de la evacuación. La apertura de la membrana interna se utiliza con fines de exploración, con instrumentación microquirúrgica y con la ayuda microscópica intraoperatoria necesaria, y esto tiene como objetivo excluir la formación de otras pequeñas cámaras entre los dos miembros, lo que a menudo ocurre. No se recomienda la eliminación completa de la membrana interna debido al riesgo de dañar el parénquima subyacente y al aumento de las posibilidades de convulsiones posoperatorias.

Desarrollamos el concepto del índice RCA a partir de la observación de que la atrofia de las circunvoluciones corticales relacionada con la edad se asocia con el agrandamiento de las cisternas corticales. La medición del diámetro máximo de las cisternas corticales, en cortes axiales de TC, es un índice preciso, reproducible y fácilmente en la práctica clínica. Los parámetros de este índice fueron adoptados del estudio de Chrzan et al.1. Para describir adecuadamente el fenómeno de la atrofia se han identificado tres cisternas que se encuentran fácilmente y se ubican en diferentes planos y ubicaciones anatómicas. Su suma relacionada con el diámetro máximo de la caja craneal se consideró un parámetro riguroso y utilizable en la práctica clínica para cuantificar la atrofia cortical, y por esta razón se llevó a cabo una validación retrospectiva de casos y controles en nuestra institución. La posible variabilidad en milímetros que depende del operador en la medición de los parámetros no se desvía significativamente de los resultados obtenidos a partir de los intervalos de confianza. Los parámetros para evaluar la atrofia cortical se midieron en el hemisferio contralateral del hematoma mediante imágenes de tomografía computarizada axial.

Para medir objetivamente el grado de atrofia cortical se utilizó un índice RCA dado por la relación de la suma del tamaño máximo de los diámetros del ancho de la cisterna insular (IC), el ancho de la fisura cerebral longitudinal en la parte anterior (FI) y el mayor ancho de los surcos cerebrales en la bóveda del cráneo (SW) en mm en el hemisferio contralateral al hematoma en relación con la mayor distancia interna (TB) de los huesos temporales en mm. Este índice tiene un valor absoluto (no una unidad de medida) y se ha revelado eficaz para caracterizar el grado de atrofia cortical, Fig. 1.

El índice RCA se desarrolla a partir de los parámetros adoptados por Chrzan et al.1: el ancho de las cisternas insulares (IC), el ancho de la fisura cerebral longitudinal en la parte anterior (FI) y el mayor ancho de los surcos cerebrales en la bóveda del cráneo (SW) en mm en el hemisferio contralateral al hematoma relacionado con la mayor distancia interna (TB) del Hueso Temporal. Estos parámetros se miden en imágenes axiales de tomografía computarizada.

(\(índice RCA\)) (espacio incorrecto = índice RCAíndice RCA)

Los diámetros FI, IC y SW se midieron en mm, considerando el tamaño máximo de la cisterna (ancho de la cisterna). La TB se midió al nivel de Flechsig Cut y se midió en mm. Las mediciones se obtuvieron utilizando los programas Infinitt Pacs 7.0 y Centricity Universal Viewer.

En el grupo de control, el índice RCA se calculó a partir de TC cerebral de controles sanos y este grupo de control no desarrolló ninguna patología neuroquirúrgica durante el período de enero de 2018 a diciembre de 2021. Este criterio se adoptó para reducir el sesgo que provoca que otras patologías alteren la medición. .

En este grupo también se evaluó la edad y su correlación con el índice RCA. Se excluyeron sujetos con signos o que posteriormente desarrollarían afecciones neurológicas.

En el grupo de pacientes con CSDH se evaluó el diámetro máximo preoperatorio (PreMD) del hematoma y el diámetro máximo postoperatorio (PostMD) a los 30 y 90 días después de la cirugía evacuatoria. Karnofsky Performance Status (KPS) a los 30 días, inicio de síntomas, aparición de comorbilidades. En el presente estudio, se considera recurrente un hematoma subdural con un diámetro máximo superior a 10 mm o un desplazamiento de la línea media superior a 5 mm 30 días después de la cirugía evacuadora.

El diagnóstico de recurrencia en la CSDH es el resultado de una evaluación clínica compleja que tiene en cuenta los parámetros radiológicos del hematoma residual, los efectos compresivos sobre el parénquima y la sintomatología neurológica resultante. La mayoría de los estudios CSDH definen la recurrencia como la necesidad de reoperar hematomas previamente tratados. Uno de los parámetros comúnmente utilizados son los introducidos por Stanisic y Pripp21, quienes desarrollaron el sistema de clasificación CSDH de Oslo que predice la recurrencia del hematoma posoperatorio que requiere reoperación en función de la densidad del hematoma, el volumen del hematoma preoperatorio y el volumen de la cavidad residual posoperatoria3.

El mecanismo por el cual la atrofia cortical desencadena el círculo vicioso que lleva a la formación de este hematoma a la alteración de la dinámica de fluidos y los equilibrios de presión entre los espacios subdural y subaracnoideo no está del todo claro. Por lo tanto, se creó un modelo etiopatogenético de formación de CSHD basado en atrofia cortical basado en hallazgos clínicos, inmunohistoquímicos y ultraestructurales.

Fue necesario desarrollar un modelo hidrodinámico de los equilibrios de presión aplicados en el sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo (Fig. 2). El modelo de dinámica de fluidos del sistema craneoespinal que utilizamos es el propuesto por Benninghaus et al.22. Este modelo ejemplifica el sistema craneoespinal del LCR al esquematizarlo como un vaso tensorelástico isotópico que contiene líquido newtoniano incompresible que transfiere energía pulsátil directamente al LCR. La distribución de presión en el modelo realizado sigue los siguientes principios de dinámica de fluidos: ley de Pascal y principio de Stevino. El flujo de licor se aproxima a un flujo laminar de un fluido incompresible en movimiento en estado estacionario y, por lo tanto, sigue la ley de Poiseuille. El espacio subaracnoideo se aproxima a un conducto elástico de tracción con material isotópico en el que la suma de las fuerzas ejercidas sobre la pared del conducto es la fuerza ortogonal aplicada a la pared del conducto que es igual a la tensión superficial de la pared según la ley de Laplace. La contribución de este modelo puede ser importante en la evaluación de la distensibilidad del sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo en enfermedades como la CSHD y la hidrocefalia normotensa (Fig. 2). Este modelo fluidodinámico de distribución de presión en el sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo se desarrolla porque es necesario explicar el mecanismo por el cual la atrofia cortical desencadena la cascada que conduce a la formación de CSDH.

Distribución de presión en el sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo.

Las muestras se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: Fijación: se utilizó una solución de glutaraldehído al 2,5% en PBS 0,1 M pH 7,4 y las muestras se sumergieron en la solución al menos durante 48 h a 4 °C23. Lavado: las muestras se retiraron de la solución de fijación y luego se enjuagaron con PBS. Postfijación: las muestras se fijaron posteriormente utilizando una solución de tetróxido de osmio al 1,33% en dH2O (Agar Scientific, Stansted, Reino Unido) durante 2 h. Lavado: las muestras se retiraron de la solución posterior a la fijación y luego se enjuagaron varias veces con PBS (tiempo total 20 min). Impregnación: las muestras se incubaron con una solución de ácido tánico al 1% en dH2O (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) durante 40 min. Lavado: las muestras se retiraron de la solución de impregnación y luego se enjuagaron varias veces con PBS (tiempo total 20 min). Pasos de deshidratación: las muestras se sometieron a pasos de deshidratación en series ascendentes de etanol (30%, 70%, 95%, 100% v/v, tres veces cada una). Sustitución: las muestras se incubaron en óxido de propileno (BDH Italia, Milán, Italia) en dos pases de 20 min cada uno. Primera resina: las muestras se incluyeron en una mezcla de óxido de propileno 50:50 y resina epoxi Agar 100 (SIC, Roma, Italia) durante la noche a 25 °C bajo una campana de extracción química. Inclusión. Finalmente, las muestras se embebieron en resina Agar 100 y se colocaron en estufa a 60 °C durante 48 h.

Seccionamiento: se cortaron secciones semifinas (1 µm de espesor) con un cuchillo de diamante y luego se recogieron en portaobjetos de vidrio. Tinción: Se utilizó solución Azur II para teñir de azul las secciones semifinas, que luego se observaron mediante microscopía óptica (Carl Zeiss Axioskop‐40, Zeiss, Alemania). La observación con microscopía óptica de secciones semifinas de resina epoxi de 1 µm de espesor permite obtener imágenes con gran aumento (1000 ×) y con excelente resolución y generalmente se realiza antes de la sección ultrafina para proporcionar una imagen de campo amplio de la muestra y permitir imágenes correlativas.

Corte ultrafino: utilizando un ultramicrotomo (Leica EM UC6, Viena, Austria) se cortaron secciones ultrafinas (80–90 nm) para microscopía electrónica de transmisión. Luego se recolectaron en rejillas de cobre de malla 100 (Assing, Roma, Italia). Procedimiento de tinción: se tiñeron secciones ultrafinas en rejillas de cobre usando una solución sin urano y una solución de citrato de plomo (tinción EM sin urano, citrato de plomo al 3% en botella sin aire, Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, EE. UU.). Imágenes: las muestras se observaron mediante un microscopio electrónico de transmisión (Carl Zeiss EM10, Thornwood, NY) configurado con un voltaje de aceleración de 60 kV. Las imágenes fueron adquiridas por una cámara digital CCD (AMT CCD, Deben UK Ltd, Suffolk, Reino Unido).

Se analizaron veinte muestras de membrana externa y membrana interna de pacientes con CSDH. Todas las muestras se recogieron y se fijaron en formalina tamponada neutra al 4%, se desincrustaron durante la noche en Osteodec (Bio-Optica, Milán, Italia), se deshidrataron en etanol y se incluyeron en parafina. Las muestras se cortaron en secciones de 2 µm de espesor utilizando un micrótomo. Las rodajas se desparafinaron en xileno, se rehidrataron a través de una serie graduada de soluciones de etanol y se lavaron en agua destilada. Se realizaron análisis morfológicos en secciones teñidas con hematoxilina y eosina. La presencia de fibras de colágeno se estudió mediante tinción histoquímica Masson Trichrome con azul de anilina (Bio-Optica Milan, Italia).

Todos los procedimientos inmunohistoquímicos se realizaron utilizando el sistema de tinción IHC totalmente automático Bond Max (Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania). Las secciones en serie se sometieron a recuperación de antígenos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Bond Epitope Retrieval Solution 2 Product No: AR9640, Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania), y se aplicó peróxido de hidrógeno al 3% en metanol para bloquear la actividad de la peroxidasa endógena. Luego, las rodajas se incubaron durante la noche a 4 °C con los siguientes anticuerpos: se usó CD34 (listo para usar. Producto n.º: PA012, Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania) para identificar los vasos endoteliales; Se utilizó CD31 (listo para usar. Producto n.º: PA0414 Leica Biosystems, Wetzlar, Alemania) para identificar la angiogénesis. Después de tres pasos de lavado con solución salina tampón fosfato (PBS), las rodajas se procesaron según lo indicado en las instrucciones del fabricante (Dako LSAB2 System-HRP, producto n.º K0673, Santa Clara, EE. UU.). Las rodajas se tiñeron ligeramente con hematoxilina, se deshidrataron en etanol, se aclararon con xileno y se montaron con cubreobjetos de vidrio. Las imágenes se adquirieron utilizando un sistema de microscopio con escáner de portaobjetos digital (D-Sight, Menarini, Florencia, Italia).

Realizamos una comparación de las distribuciones de las medias del índice RCA en el grupo CSHD versus el grupo de control mediante la prueba de igualdad de varianzas de Levene y la prueba T de igualdad de medias.

Las distribuciones de datos tienen el modelo binormal y ambos grupos fueron mezclas de distribuciones gaussianas (MG). Las mediciones de correlación lineal se realizaron utilizando el coeficiente de correlación de Pearson.

En el grupo de control se utiliza el análisis de regresión lineal para predecir el valor del índice RCA en función del valor de la edad. En el grupo CSHD se utilizó un modelo de regresión lineal múltiple simultáneo con ANOVA para mostrar la inferencia de los parámetros del índice RCA en los siguientes parámetros: KPS PostOp, Shift post 90, MDPreop, MDPost 90, Shift pre, Age, KPS PreOp, MDPost 30, Shift después de 30. El análisis de las características operativas del receptor (ROC), que produce índices de precisión como el área bajo la curva (AUC), se utiliza cada vez más para evaluar el rendimiento del índice RCA.

El análisis estadístico y los resultados gráficos relacionados se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics V.25.

El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Policlínico Umberto I de Roma (aprobación del estudio de la Junta del Departamento de Neurociencias Humanas de la Universidad Sapienza de Roma).

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Para validar el índice RCA se evaluó su distribución dentro del grupo control. Este paso de validación es crucial al referirse a la atrofia cortical general; este índice también sería capaz de cuantificarlo en la población general.

La variable que se sabe que está relacionada con la atrofia cortical es la edad, por lo que se buscó la correlación entre el índice RCA y la edad en el grupo control. La fuerte correlación entre estas dos variables sugiere que el índice RCA describe adecuadamente el grado de atrofia cortical. Calculamos la distribución de frecuencia del índice RCA en el grupo de control que se muestra en la Tabla 1.

El análisis paramétrico de la frecuencia del índice RCA en el grupo Control tiene una distribución normal. Este índice tiene una tendencia paramétrica con una distribución de 0,137 alrededor de la media con un Std. Valor de error de 0,003 y un intervalo de confianza entre 0,130 y 0,143. La distribución y parámetros del análisis descriptivo en el grupo control es continuo con valores centrados en el valor medio.

La edad promedio es 62.98 años (STD 19.15 Std. Error 1.33) y reporta correlación positiva con el índice RCA con Correlación de Pearson 0.850 P = 0.001 (Tabla 2). Es particularmente significativa la correlación encontrada entre el índice RCA y el parámetro edad.

En el grupo control, el índice RCA tiene una correlación lineal con la edad (R cuadrado 0,722 y error estándar de la estimación 0,023) (Fig. 3).

Curva de edad para el índice RCA.

El modelo de análisis de regresión univariado simple con prueba ANOVA entre la edad y el índice RCA (media cuadrática 0,28, F 487,64 con P 0,001) indica una relación lineal entre los dos parámetros. Esto se confirma mediante el análisis de regresión estándar de los residuos (0,040 ≤ Valor previsto ≤ 0,199; Media = 0,137; Desviación estándar = 0,038) que se distribuyen homogéneamente alrededor de cero (− 0,062 ≤ Valor residual ≤ 0,092; Media = 0,000; Desviación estándar = 0,023) y tienen una distribución normal.

En el grupo control se encontró una correlación lineal estadísticamente significativa entre el índice RCA y la edad del paciente. Esto demuestra que los parámetros utilizados para calcular el índice describen eficazmente la atrofia cortical, ya que está fuertemente relacionada con la edad. El análisis de regresión y el residual estandarizado de regresión permiten afirmar que la tendencia del índice RCA se correlaciona linealmente, Fig. 3, con la edad con fuerte significancia estadística.

El grupo CSDH estuvo formado por 74 mujeres y 116 hombres con una edad media de 78,56 años de los cuales 89 habían dejado CSDH y 101 tenían CSDH derecha. El KPS preoperatorio medio es de 58,16, el MDPreop de 22,99 y un desplazamiento preoperatorio medio de 8,96. (El KPS postoperatorio medio fue 86,63) con un MDPost 30 de 10,68 mm (y un MDPost 90 de 4,39 mm, mientras que el turno posterior a los 30 días fue de 3,31 mm y el turno posterior a los 90 días fue de 1,88 mm (Tabla 2).

El análisis de correlación de Pearson muestra una correlación positiva estadísticamente significativa (de 2 colas) en el grupo CSDH entre el índice RCA y las variables Edad (r = 0,512; p = 0,001), MD Preop (r = 0,286; p = 0,001) y MD Post 30 (r = 0,283; p = 0,001) mientras que tiene una correlación negativa con KPS PreOp (r = − 0,255; p = 0,001) y KPS PostOp (r = − 0,334; p = 0,001). El análisis multivariado muestra una correlación del índice RCA con MDPost 30 (Mean Square 67.211; F 64.956; Sig. 0.001), con MDPost 90 (Mean Square 15.317; F 3.167; Sig. 0.001), Shift post 30 (F 237.319; Sig. 0.001) . Creamos un modelo de regresión multivariado con ANOVA para mostrar la inferencia de los parámetros del índice RCA en los parámetros: KPS PostOp, Shift post 90, MDPreop, MDPost 90, Shift pre, Age, KPS PreOp, MDPost 30, Shift post 30. Esta regresión lineal El modelo exhibe una inferencia estadística significativa (F14.479 y P0.001). El análisis de las variables individuales en el modelo, mostrado en la Tabla 3, mostró una mayor correlación con los parámetros Edad (P = 0,001), MDPost 30 (P = 0,007), Turno previo (P = 0,002), Turno posterior 30 (P = 0,001) y KPS PreOp (P = 0,013).

La validez del modelo se confirma mediante análisis de regresión estándar de los residuos, que están distribuidos homogéneamente y tienen una distribución normal. El análisis realizado en este grupo afirma que el índice RCA se relaciona positivamente con el diámetro máximo del hematoma preoperatorio y el postoperatorio a los 30 y 90 días de la cirugía. Por tanto, este parámetro está relacionado con el desplazamiento de la línea media preoperatorio y su reducción en el posoperatorio. Finalmente, este parámetro se relaciona negativamente con el KPS preoperatorio de los pacientes.

Comparamos el valor del índice RCA en el Grupo Control y el Grupo CSDH, Tabla 4. Entre los dos grupos en términos del índice RCA, existe una diferencia estadísticamente significativa y en particular, en la Prueba de Igualdad de Varianzas de Levene, presentan F 22,18 (P = 0,001). La diferencia estadística con alta significación entre los dos grupos se confirmó en la prueba t de igualdad de medias con T = 9,6 (P = 0,001; diferencia de error estándar 0,004).

Dada la importancia de la diferencia entre los dos grupos, evaluamos si el índice RCA los comparó con la curva ROC, Fig. 4.

El área bajo la curva ROC AUROC.

El valor del área bajo la curva ROC (AUROC) es 0,749 (error estándar = 0,025; señal asintótica = 0,001; intervalo de confianza asintótico del 95 %: límite inferior = 0,701 y límite superior = 0,798); esto sugiere que el índice RCA es confiable para detectar pacientes con CSDH. El parámetro que estudiamos resulta efectivo para identificar pacientes de controles sanos.

El examen histológico mediante tinción histoquímica tricrómica muestra un aumento considerable del componente fibrótico de la membrana externa e interna del hematoma subdural (Fig. 5).

Microscopía óptica en secciones de parafina de la membrana interna (A) y la membrana externa (B) que rodean una CSDH. Las fibras de colágeno se tiñen de azul, mediante Masson Trichrome con tinción histoquímica de azul de anilina (Bio-Optica); (A) 5 ×; (B) 10 ×.

La distribución de los vasos se estudió mediante tinción inmunohistoquímica para CD31 y CD34. Se observó un aumento significativo en los componentes vasculares positivos para CD31 en comparación con CD34 en la membrana interna de CSDH, en todas las muestras observadas. En la figura 6 se muestran las modificaciones histológicas de la membrana externa y la membrana interna que rodean el hematoma subdural. Además de la fibrosis, hay evidencia de una marcada neoformación de vasos capilares, CD31+ (B, E), que muestran un patrón de distribución diferente al de los vasos. CD34+ en términos de número (aumento) y disposición (C, F). La evaluación de los componentes del vaso fue realizada en doble ciego por dos patólogos expertos en secciones de inmunohistoquímica.

Tinción histoquímica con hematoxilina y eosina de la membrana externa (A) y la membrana interna (D). Modificaciones inmunohistoquímicas de la membrana externa (B – C) y la membrana interna (E – F) que rodean una CSDH. Un aumento del tejido fibrótico y la neovascularización son los principales aspectos detectados. Los vasos CD31+ neoformados (flechas), (B: membrana externa; E: membrana interna), parecen aumentar en número en la membrana interna y parecen estar dispuestos en un patrón de distribución diferente en comparación con los vasos CD34+ (C: membrana externa; F: membrana interna). Hematoxilina y eosina 100 × (A, D); Tinción CD31 100 × (B, E); Tinción CD34 100 × (C, F). Barra = 40 µm.

La cápsula del hematoma subdural crónico estaba compuesta por una membrana externa adherida a la duramadre, y la membrana interna, en el lado aracnoideo.

El análisis LM en secciones semifinas (Fig. 7) resalta que la membrana externa estaba constituida por haces grandes y compactos de fibras de colágeno, estrictamente empaquetados y entretejidos, que rodeaban fibroblastos, capilares y macrocapilares (A).

Microscopía óptica en cortes semifinos teñidos con azul de metileno. (A) Membrana exterior de CSDH. Las células aplanadas estaban rodeadas por grandes haces de fibras de colágeno, estrictamente empaquetadas y entretejidas. Se observó un macrocapilar (flechas). (B) Membrana interna CSDH. Varios tipos de células estaban dispuestas como lazos regulares (puntas de flecha), en una red suelta de fibras de colágeno. (C, D) En el lado de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma, se detectó un mayor número de capilares de varios tamaños (asteriscos) junto con una red desorganizada de fibras de colágeno. (A – D): 400 ×, barra = 20 µm.

En la membrana interna, las fibras de colágeno están ligeramente entrelazadas y se detectaron varios tipos de células que incluyen fibroblastos, células de músculo liso, mastocitos y otras células derivadas de la sangre. Las células estaban dispuestas de manera más regular, en comparación con la apariencia de la membrana externa (B). En el lado de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma, se observó un mayor número de capilares y macrocapilares de diferentes tamaños. Además, la red de colágeno mostró una estructura muy desorganizada en comparación con las capas más profundas de la membrana interna. También se observaron numerosos eritrocitos infiltrando esta parte de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (C, D).

La membrana externa (Fig. 8) está compuesta principalmente por fibroblastos que aparecían como células alargadas o aplanadas que poseían núcleos ovalados con cromatina pequeña y condensada. Estas células contienen en su citoplasma orgánulos típicos como el retículo endoplasmático rugoso, que a menudo aparece como vesículas dilatadas, ribosomas libres, aparato de Golgi, mitocondrias y gotitas de lípidos. También se observaron microvesículas y cuerpos multivesiculares (A, B). Se observaron grandes cantidades de fibras de colágeno que discurrían en direcciones oblicuas, así como en planos perpendiculares (C). Las fibras de colágeno mostraron la típica periodicidad axial con bandas cruzadas de 64 nm. También se observaron capilares y macrocapilares. Las células endoteliales poseían vesículas macropinocitóticas y cuerpos multivesiculares (D).

Microscopía electrónica de transmisión de la membrana externa CSDH. (A, B) Se observaron células aplanadas y alargadas que contenían orgánulos típicos en su citoplasma. Nótese, en (B), vesículas dilatadas del retículo endoplásmico rugoso (asteriscos); A = 16.800 ×, barra = 1 µm; B = 13.400 ×, barra = 1 µm. (C) las fibras de colágeno estaban estrictamente empaquetadas, discurriendo en planos perpendiculares. Las fibras de colágeno mostraron la típica periodicidad axial con bandas cruzadas de 64 nm. 35.900 ×, barra = 600 nm. (D) las células endoteliales mostraron la presencia de cuerpos multivesiculares (flecha). 44.900 ×, barra = 400 nm.

La membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (Fig. 9) se caracterizaba por la presencia de una red de fibras de colágeno sueltas, en la que estaban presentes varios niveles de células de forma irregular, que se asemejaban a la capa de células del borde dural y corrían casi paralelas a la superficie del hematoma. la membrana interna. Los glóbulos rojos también se observan en la matriz extracelular entre las células. Las células tenían núcleos irregulares y alargados con una condensación marginal de heterocromatina. También se observaron algunos nucléolos. En el citoplasma se observaron mitocondrias hinchadas, retículo endoplasmático agrandado y numerosas vesículas, así como cuerpos multivesiculares (A). La apariencia ultraestructural de la parte de la membrana interna que se enfrenta a las células aracnoidales era muy similar a la otra descrita anteriormente. Las células alargadas tenían núcleos irregulares en los que se observó una condensación marginal de heterocromatina; en el citoplasma se observaron numerosos orgánulos, como mitocondrias, retículo endoplasmático granular, aparato de Golgi, microvesículas y cuerpos multivesiculares (B-D). También se observaron células dispersas en forma de huso que se asemejan a células de músculo liso (B). Su citoplasma estaba ocupado en su mayor parte por microfilamentos orientados principalmente al eje longitudinal de las células. Se observaron cuerpos densos, caveolas y material tipo lámina basal discontinua.

Análisis TEM de la membrana interna CSDH. (A) Membrana interna orientada a la cavidad del hematoma. Se evidenció una red de fibras colágenas laxas. Había varios niveles de células de forma irregular (células del borde dural, DBC). Los núcleos mostraron condensación marginal de heterocromatina; Se detectaron glóbulos rojos en la matriz extracelular. 8770 ×, barra = 2 µm. (B) Membrana interna frente a las células del borde aracnoideo (ABC). Se detectaron células alargadas que se asemejan a las células del borde dural (DBC); Las vesículas del retículo endoplásmico rugoso a menudo estaban dilatadas (flecha) y se detectaron células en forma de huso que se parecían a las células del músculo liso (SMC). 8770 ×, barra = 1 µm. (C, D) Vistas más cercanas de (B). En (C), las células alargadas mostraron un citoplasma que contenía mitocondrias hinchadas y numerosas microvesículas en el citoplasma y en la matriz extracelular (flechas). En (D) se observó un cuerpo multivesicular en el citoplasma (flecha). (C): 21.300 ×; barra = 1 µm. (D) 44.900 ×; barra = 400 nm.

Una característica ultraestructural común de la membrana interna (Fig. 10) fue la presencia de células grandes con núcleos irregulares con cromatina marginada y nucléolos prominentes (A); en el citoplasma se detectó un número considerable de orgánulos como retículo endoplásmico granular, mitocondrias, cuerpos multivesiculares, polirribosomas libres y numerosas microvesículas que varían entre 100 nm y 1 µm (B); en algunas células, las vesículas del retículo endoplasmático rugoso estaban fuertemente dilatadas; las vesículas dilatadas eran discretamente densas en electrones, posiblemente debido a la presencia de material secretor en la luz y estaban escasamente pobladas por ribosomas. Cerca de vesículas de retículo endoplasmático dilatadas, se encontraron mitocondrias inflamadas (C, D).

Análisis TEM de la membrana interna CSDH. (A, B) Células grandes con núcleos irregulares con cromatina marginada y nucléolo prominente (en A); su citoplasma es muy rico en orgánulos celulares como el retículo endoplasmático rugoso, el aparato de Golgi, las mitocondrias; retículo endoplásmico rugoso dilatado (en B). (A) 14.000 ×, barra = 1 µm; (B) 10.900 ×, barra = 2 µm. (C, D) Vista más cercana del citoplasma de células grandes que muestra la ultraestructura del retículo endoplásmico rugoso dilatado (típicamente estructurado en C), mitocondrias hinchadas, numerosas microvesículas y cuerpos multivesiculares. (C) 24.800 ×, barra = 800 nm; D: 21.300 ×, barra = 1 µm.

Otra característica ultraestructural común de la membrana interna (Fig. 11) fue la presencia, en la matriz extracelular de la membrana interna, de células en desintegración, red de fibrina, pigmentación sanguínea, glóbulos rojos y muchas otras partículas membranosas como cuerpos apoptóticos. micropartículas, microvesículas y exosomas (A–C). Además, en la matriz extracelular se observaron células inflamatorias, macrófagos y, a menudo, eosinófilos degranulados (D).

Microscopía electrónica de transmisión de la membrana interna CSDH. (A–C) En la matriz extracelular, una red laxa de fibras de colágeno y presencia de células en desintegración (asterisco), cuerpos apoptóticos (asteriscos dobles), microvesículas de varios tamaños y exosomas (flecha). DBC = células del borde dural. (A) 14.000 ×, barra = 1 µm; (B, C) 24.800 ×, barra = 800 nm. (D) un macrófago en la matriz extracelular. 16.800 ×, barra = 1 µm.

Comúnmente se detectó una gran cantidad de capilares en la parte de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (Fig. 12A). Los capilares detectados mostraron varios tamaños de diámetro (que medían de 20 a 30 µm de diámetro máximo), que contenían plaquetas que ofrecían múltiples grados de densidad electrónica (que no se muestran en las fotografías) y concentrados de glóbulos rojos. Las células endoteliales (B) poseían núcleos grandes y perfiles irregulares con microvellosidades de superficie corta y membranas basales a menudo discontinuas. Su citoplasma era rico en ribosomas libres, vesículas pinocitóticas y mitocondrias hinchadas; también se detectó con frecuencia la presencia de cuerpos multivesiculares (C). Los pericitos (D) variaron notablemente en tamaño, forma y densidad electrónica. Estaban más ramificados, con extensiones citoplasmáticas que contactaban con los pericitos vecinos; en su citoplasma se detectaron ribosomas libres y vesículas pinocitóticas, así como retículo endoplásmico granular frecuentemente dilatado. Finalmente, fue muy interesante la presencia de muchas microvesículas y exosomas (E) en el espacio entre las células endoteliales y los pericitos circundantes en la mayoría de los capilares observados.

Microscopía electrónica de transmisión de capilares en la membrana interna de CSDH. (A) En el espacio entre las células endoteliales (EC) y los pericitos (P) se observaron numerosas microvesículas y exosomas (flechas). La membrana basal era discontinua. RBC: glóbulos rojos. 24.800 ×, barra = 800 nm. (B) Célula endotelial (CE) de núcleo irregular, que posee un cuerpo multivesicular en el citoplasma (flechas). Se detectaron algunas microvesículas en el espacio extracelular debajo de la membrana plasmática. Luz capilar: CL; matriz extracelular: EM. 24.800 ×, barra = 800 nm. (C) Células endoteliales que contienen mitocondrias inflamadas (m) y cuerpos multivesiculares en el citoplasma (flecha). Glóbulo rojo: RBC; pericito: P. 44,900 ×, bar = 400 nm. (D) capilar dilatado que contiene numerosos glóbulos rojos (RBC) en la luz. Según lo proporcionado por el citoplasma claro, se observaron algunos pericitos (P) rodeando las células endoteliales (EC), DBC: célula del borde dural. 10.900 ×, barra = 2 µm. (E) Una vista más cercana de un área encuadrada en (D). Una célula endotelial (CE) contiene en su citoplasma algunas mitocondrias, numerosas vesículas de micropinocitosis y cuerpos multivesiculares (flecha). 28.600 ×, barra = 600 nm.

La atrofia cortical relacionada con el envejecimiento normal del cerebro se puede definir como un ensanchamiento de las cisternas aracnoideas corticales. Además, un aumento simultáneo del tamaño de los espacios interno y externo del líquido cefalorraquídeo (LCR) es característico del proceso fisiológico del envejecimiento24.

Jang et al.25 muestran que un volumen cerebral reducido > 50 cm3 fue un predictor independiente de recurrencia de CSDH después del tratamiento quirúrgico. Además, Yang et al. Defina la atrofia cortical como la relación expresada en % entre el volumen del LCR dividido por el volumen del espacio intracraneal [el volumen del líquido cefalorraquídeo (LCR) y el volumen del espacio intracraneal (ICS): A = 100 × vol (LCR)/vol (ICS) ] y concluye que la atrofia cortical está asociada con el desarrollo de CSDH y el riesgo aumenta después de los 657 años.

Otros autores25 consideran la reducción del volumen cerebral como un factor pronóstico. No está claro si la reducción del volumen cerebral está relacionada con la atrofia cortical o subcortical y el mecanismo patogénico que conduciría a la formación de CSDH. La atrofia cortical relacionada con la edad es un fenómeno parafisiológico no asociado a la demencia1.

Los parámetros utilizados en este estudio para describir la atrofia cortical son la suma de FI, IC y SW, que denotan el aumento en el volumen de las cisternas corticales relacionado con el diámetro temporal interno máximo de la TB. Al describir este fenómeno, resultó muy útil no considerar el diámetro de una sola cisterna sino su suma en relación con el diámetro del cráneo.

RCA es un índice que describe el aumento de las cisternas corticales relativas al cráneo y es significativamente mayor en el grupo CSDH.

Este análisis mostró que el agrandamiento de las cisternas corticales en relación con el tamaño del cráneo es el factor desencadenante. Este parámetro puede ser simultáneamente el factor etiológico y un factor pronóstico independiente sobre el diámetro máximo de CSDH a ​​los 30 y 90 días del postoperatorio y el cambio de la línea media en el tiempo postoperatorio a los 30 días.

El índice RCA basado en el tamaño de las cisternas corticales en relación con el diámetro interno de la caja craneal mostró que tanto en sujetos sanos (grupo de control) como en pacientes con CSDH, el grado de atrofia cortical se asocia con la edad de los pacientes con gran importancia. En nuestra investigación, la atrofia cortical no asociada con la demencia parece ser el desencadenante de los fenómenos biofísicos que subyacen a la cascada etiopatogenética.

Esto nos permitió concluir que la CSDH se correlaciona con un aumento excesivo en el tamaño de las cisternas. RCA también muestra una correlación positiva con PreMD y PostMD. Tiene una correlación negativa con KPS PreOp y KPS PostOp.

Teniendo en cuenta nuestras observaciones, el traumatismo craneoencefálico es un evento precipitante que acelera el proceso degenerativo en curso al promover el sangrado y establecer un proceso inflamatorio locorregional. Con frecuencia conduce a la realización de tomografías computarizadas con el hallazgo del hematoma sin estar implicado en su formación. Muchos autores han investigado las asimetrías laterales de la bóveda craneal para explicar la localización y prevalencia de los lados en la CSDH26. La región parietal en la eminencia parietal es la localización más frecuente, seguida de la región frontal. Esto está relacionado con el aumento de la curvatura, el aumento de la curvatura de la bóveda craneal y la reducción del radio de curvatura. La dilatación de las cisternas aracnoideas corticales debido a la atrofia cortical tiene un efecto particular en la región (calado parietal y frontal) donde el grado de curvatura (K = 1/r) es mayor. En estas regiones las cisternas aracnoideas desarrollan una menor tensión superficial debido a su estructura anatómica (Pint-Pest = (2 Ϯ)/R). El ensanchamiento de las cisternas aracnoideas en las regiones de mayor curvatura en respuesta a la atrofia cortical (Doctrina Monroe-Kellie) facilita el paso de líquidos desde el espacio subaracnoideo al subdural. Este proceso conduce a un aumento de la cantidad de LCR en el espacio subdural y a la formación del higroma que precede a la aparición del hematoma. La compresión no se desarrolla en el parénquima cerebral hasta que la presión en el espacio subdural es menor que la presión en el espacio subaracnoideo.

El estudio de la distribución de los vasos mediante tinción inmunohistoquímica para CD31 y CD34 mostró un aumento significativo en los componentes vasculares que resultaron positivos para CD31, en comparación con los vasos CD34, en la membrana interna del hematoma subdural crónico. CD31 y CD34 son marcadores bien conocidos de células progenitoras en vasos sanguíneos y tejidos estromales27. CD31, también conocida como molécula 1 de adhesión de células endoteliales de plaquetas (PECAM-1 o CD31), es un marcador bien conocido de células endoteliales y un factor clave para la adhesión y acumulación de plaquetas. CD31 desempeña funciones en la proliferación celular, la apoptosis, la migración y la inmunidad celular28. CD34 es una glicoproteína de la superficie celular y funciona como factor de adhesión de célula a célula. También puede mediar en la unión de células madre hematopoyéticas a la matriz extracelular de la médula ósea o directamente a las células estromales. Las células que expresan CD34 (células CD34+) generalmente se encuentran en el cordón umbilical y la médula ósea como células hematopoyéticas o en células madre mesenquimales, células progenitoras endoteliales, células endoteliales de vasos sanguíneos, pero no en células linfáticas (excepto células linfáticas pleurales)29.

La densidad de microvasos en la membrana externa de CSDH se identificó utilizando un anticuerpo anti-CD31 en un estudio previo realizado por Nanko et al.30. Nuestras observaciones histoquímicas, comparando los resultados obtenidos usando anticuerpos CD31 y CD34 tanto en la membrana externa como en la interna, muestran que los vasos positivos para CD31 recién formados son mayores en número que los vasos positivos para CD34 en la membrana interna que en la membrana externa. El predominio de vasos positivos para CD31 sobre los positivos para CD34 en la membrana interna de la CSDH podría estar relacionado con un intento de la membrana interna de promover la "circunscripción y reabsorción" del higroma preexistente. En cambio, la mayor presencia de vasos recién formados en la membrana interna de CSDH, que también puede estar relacionada con la hipoxia y la expresión del factor VEGF31,32, resulta en un desarrollo excesivo de microvasos frágiles e hiperpermeabilizados, como se observa a nivel de microscopía electrónica en este estudio. Los vasos recién formados podrían ser preexistentes al desprendimiento que conduce al desarrollo y ampliación de CSDH. Los neovasos, como se muestra en Rauff et al.33, avanzan a través de matrices estromales reorganizando las fibras de la matriz e induciendo grandes deformaciones en el estroma. Además, los vasos recién formados secretan enzimas proteolíticas y liberan citocinas unidas a la matriz33. Por lo tanto, es lógico pensar que los microvasos neoformados, particularmente numerosos alrededor de las células del borde dural, puedan crear una zona de menor resistencia donde posteriormente se produce lentamente el desprendimiento que conduce a la formación de la membrana externa y la membrana interna que rodean la cavidad CSDH. .

Los resultados ultraestructurales de la membrana externa de CSDH mostraron la presencia de fibroblastos aplanados rodeados por grandes cantidades de red de fibras de colágeno; además, también se observaron capilares y microcapilares, como se informó anteriormente14,15,16,18,20,34. En la matriz y en las células endoteliales se detectaron microvesículas y cuerpos multivesiculares. Su presencia está estrictamente relacionada con un papel patobiológico en la enfermedad35 y como reguladores críticos de la respuesta inflamatoria36.

Los resultados ultraestructurales de la membrana interna CSDH mostraron la presencia típica de vínculos regulares de células del borde dural alineadas en una matriz extracelular de red de fibras de colágeno sueltas, lo que confirma claramente el origen de la membrana interna a partir de la separación mecánica de la duramadre y la aracnoides en la línea de separación natural. cizalla, como lo describen clásicamente Haines et al.15 y Haines et al.16. Hay varias características estándar en todas las membranas internas de CSDH observadas, algunas descritas previamente y otras que no se encuentran en los datos de la literatura. La presencia de una matriz de tejido conectivo laxo, la presencia de células que se asemejan a las células del borde dural, la presencia de restos celulares, fibrina y material fibrinoide, así como la presencia de eosinófilos y macrófagos en la matriz extracelular se detectaron previamente en la membrana interna de la CSDH17. . También se informó previamente la presencia de células de músculo liso en la membrana interna19.

También se informaron por primera vez nuevos hallazgos ultraestructurales interesantes observados en la membrana interna de CSDH: (A) la presencia de células muy grandes con el retículo endoplásmico rugoso dilatado, mitocondrias hinchadas y cuerpos autofágicos; (B) la presencia de una gran cantidad de cuerpos apoptóticos, microvesículas y exosomas en la matriz extracelular; (C) la presencia de cuerpos multivesiculares en el citoplasma de las células del borde dural; (D) la presencia de microvasos neoformados irregulares y dilatados ubicados principalmente en la membrana interna que mira a la cavidad del hematoma; (E) la presencia de una gran cantidad de microvesículas y exosomas en el espacio entre las células endoteliales y los pericitos circundantes, en la mayoría de los capilares observados; (F) la presencia de cuerpos multivesiculares en las células endoteliales.

La dilatación del retículo endoplásmico rugoso, acompañada de desgranulación y desagregación de los polirribosomas, dando como resultado polirribosomas libres en el citoplasma, podría ser un signo de estrés oxidativo del retículo endoplásmico, que tiene un impacto significativo en la función celular mediante la activación de la respuesta de la proteína desplegada (UPR). , inhibiendo la traducción de nuevas proteínas. Numerosas observaciones sugieren que el estrés del retículo endoplásmico rugoso puede iniciar la inflamación en diferentes condiciones patológicas37,38,39,40. Además, la inflamación mitocondrial y la consiguiente disfunción también están notablemente implicadas en la patogénesis de varias enfermedades humanas asociadas con el estrés oxidativo41,42,43,44.

La presencia de vesículas extracelulares y exosomas en la matriz extracelular, así como la presencia de numerosos cuerpos multivesiculares en el citoplasma de las células del borde dural y de las células endoteliales, también podría correlacionarse con la promoción de la disfunción e inflamación endotelial, como ya se ha demostrado en varios otras enfermedades45,46,47,48. Además, fueron muy interesantes los resultados de Gao et al.49 que demostraron que los exosomas derivados de hematomas de pacientes con CSDH promueven una angiogénesis anormal e inhiben la absorción del hematoma a través de miR-144-5p.

La presencia de células de músculo liso, ya descrita por Kawano y Suzuki19 en la membrana interna de la CSDH, probablemente también esté relacionada con la inflamación crónica, como sugieren los mismos autores. Además, nueva evidencia experimental en enfermedad pulmonar obstructiva correlaciona la disfunción mitocondrial inducida por estrés oxidativo con la remodelación del músculo liso43, fortaleciendo más esta hipótesis.

En resumen, las observaciones ultraestructurales en nuestro estudio de la membrana interna de CSDH resaltan la presencia de un estado inflamatorio crónico, que probablemente sea el factor causante de la formación de hematomas, simultáneamente con un evento traumático mínimo.

También es interesante señalar que otro estudio experimental muestra que la expresión cerebrovascular de proteínas relacionadas con la inflamación, el estrés oxidativo y la neurotoxicidad es mayor con el envejecimiento, donde se encuentra que los cambios en la microvasculatura contribuyen a estos cambios en el cerebro envejecido50.

Probablemente, la activación de las células del borde dural las lleva a un estado fibroproliferativo en el que hay altas concentraciones de propéptidos procolágenos de los colágenos tipo I y tipo III en el líquido subdural a partir del cual se forma la cápsula externa e interna del hematoma, lo que conduce a la organización. de la colección51. La activación de los fibroblastos en las membranas externas de la CSDH humana y la activación de STAT352 en las células endoteliales de la CSDH, junto con la sobreexpresión del factor de crecimiento placentario (PlGF) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) implicados, son antagonizados por un receptor soluble de alta afinidad, concretamente el soluble. Receptor 1 de VEGF (sVEGFR-1), que produce concentraciones significativamente más altas en el líquido del hematoma que en el suero53. También se cree que los niveles elevados de concentraciones de PGE2 reflejan el aumento de la actividad de la expresión de COX-2 en la duramadre y la membrana externa54. La activación de los procesos de inflamación, formación de membranas, angiogénesis y fibrinólisis determinan la progresión de la CSDH13. La expresión de eotaxina-3 está implicada en la formación y el crecimiento de CSDH, que se ha encontrado en el líquido de CSDH, induciendo eosinófilos hacia la membrana externa, lo que resulta en una elevación de TGF-b55. Además, los niveles elevados de citoquinas inflamatorias se correlacionaron significativamente con la recurrencia y la estratificación de CSDH56.

El parénquima cerebral es un tejido viscoelástico57 dentro del espacio subaracnoideo craneal. La presión intracraneal (PIC), resultante del bombeo cardíaco y sincrónica con la onda esfigmica, se transmite al sistema ventricular y es igual en todos los puntos de la superficie del espacio subaracnoideo. La diferencia de presión entre dos planos horizontales diferentes es igual al peso de la correspondiente columna vertical de LCR según la ley de Pascal58. Las características de la PIC pueden verse influenciadas por factores extracraneales y exhibir un patrón pulsátil sincrónico con la onda esfigmica59.

La duramadre consta de cinco capas de colágeno compacto y denso unidas con fibroblastos y fibras elásticas en una matriz de mucopolisacáridos60) y generalmente se considera un material isotrópico61, un módulo elástico de 70 ± 44 MPa, una resistencia a la tracción de 7 ± 4 MPa, tensión máxima 11 ± 3 por ciento y fuerza máxima 21 ± 18 N62.

Existe un espacio virtual entre la duramadre y la aracnoides, ya que las dos capas son contiguas15,16.

La aracnoides es una membrana avascular compuesta de colágeno y fibras elásticas, y tiene un espesor variable en muchos lugares, estando formada por varias capas de células. Su aspecto dural externo es más liso mientras que sus trabéculas más internas emergen para unir el espacio subaracnoideo63. La porción colágena más interna de la aracnoides es la capa de células reticulares aracnoideas, que consta de células dispuestas de manera laxa y ancladas por desmosomas a la cara interna de la capa de células de barrera aracnoidea. Estas células son impermeables al líquido cefalorraquídeo debido a las estrechas uniones intercelulares. Una lámina basal continua distinta separa la capa de células reticulares aracnoideas de la capa de células de barrera aracnoidea. Una capa adicional de células ramificadas aplanadas está presente a lo largo de la superficie interna de la capa de células reticulares aracnoideas denominada capa de células del borde aracnoideo64,65.

La suma del volumen del parénquima encefálico, el volumen del LCR y el volumen de sangre intracraneal es constante66. Según la doctrina Monroe Kelly, la suma del volumen del parénquima cerebral, el volumen del LCR y el volumen de sangre intracraneal permanece constante. La reducción del volumen del parénquima cerebral en la atrofia cortical se compensa con el ensanchamiento de las cisternas corticales, mientras que en la atrofia subcortical se compensa con el ensanchamiento de las cavidades ventriculares. Los autores creen que la atrofia cortical es la primera causa de la etiopatogenia de la CSDH, mientras que la atrofia subcortical es la causa inicial de la hidrocefalia normotensa (HNP), ver Fig. 13.

Atrofia cortical y subcortical.

La atrofia cerebral que se produce como consecuencia del envejecimiento fisiológico en NBA se compensa con el aumento de la cantidad de LCR recibido en las cisternas aracnoideas corticales. Esto da como resultado un ensanchamiento de las cisternas corticales para aumentar la tensión superficial de la membrana aracnoidea. Un cumplimiento excedido aumenta el flujo de LCR a través de la aracnoides y la cantidad de LCR en el espacio subaracnoideo. Esto da como resultado un aumento de la presión en el espacio subdural y una mayor distancia entre la capa de células del borde dural y la cara exterior de la aracnoides. Este fenómeno es crítico a nivel de la eminencia parietal y frontal, donde está presente la máxima curvatura de la corteza y la tensión superficial máxima desarrollada por la aracnoides es menor. Este fenómeno conduce a la formación de higroma, que es una colección de LCR filtrada por la aracnoides que muchas veces no tiene efecto compresivo sobre el parénquima porque la presión del espacio subdural es menor que la del espacio subaracnoideo cortical67. La inversión de la relación entre las fuerzas de las dos áreas da como resultado la compresión del parénquima. Sin embargo, esta teoría de la formación de higromas que conduce a una CSDH sólo se puede aplicar a la forma subdural crónica y no puede explicar cómo en muchos casos un hematoma subdural agudo tratado de forma conservadora se transforma en una CSDH, y estos casos pueden presentarse con un hematoma subagudo en el que se produce atrofia cortical. Puede actuar a través de mecanismos diferentes en comparación con la forma crónica.

Este fenómeno también explica el aumento de la reabsorción del epéndimo ventricular del LCR en las regiones de máxima curvatura de los astas frontal y occipital en la hidrocefalia normotensa que sigue a la atrofia subcortical, Fig. 13.

Mediante la ley de Laplace, se verifica que Pint-Pest = 2 Ϯ/R, es decir, que la tensión superficial Ϯ desarrollada por la aracnoides en respuesta a la resultante de la presión externa e interna que actúa sobre la membrana aracnoides es directamente proporcional al radio de curvatura (radio de curvatura R).

La tensión superficial resulta menor en las zonas de curvaturas primarias de los huesos parietales y frontales porque en estas regiones (el radio de curvatura parietal y frontal), el radio de curvatura es menor. Los resultados de la longitud parietal son mayores que la longitud frontal, mientras que el radio de la curva parietal y los grados del ángulo parietal son menores que los del hueso frontal68. En consecuencia, la tensión superficial máxima que puede desarrollar la aracnoides en respuesta a la presión interna del sistema subaracnoideo craneal es menor en las zonas de máxima curvatura parietal y frontal y entre ambas es menor a nivel del hueso parietal. Esto explica la distribución anatómica de la CSDH porque la baja tensión superficial promueve la permeabilidad del LCR a través de la aracnoides69. De hecho, a nivel de tiro parietal y frontal, la tensión superficial y la superficie de contacto entre el sistema aracnoides y la duramadre son menores.

Además, la atrofia cortical produce un aumento del espacio entre la duramadre y el plano aracnoides, especialmente a nivel de la curva parietal. Además, se produce distensión de la membrana aracnoidea para aumentar su tensión superficial y contrarrestar la presión interna del LCR. Este proceso conduce a la lenta formación de estratos de higroma con una densidad similar a la del LCR que rara vez tiene efectos de compresión sobre el parénquima adyacente y agrandamiento de las cisternas aracnoideas. La separación de la interfaz entre la duramadre y la aracnoides y el aumento del volumen del LCR en las cisternas aracnoideas corticales conducen a la formación del higroma subdural. La aracnoides posee canales iónicos sodio-potasio-ATPasa y ENaC. El papel de Na-K-ATPasa regula la permeabilidad iónica de las leptomeninges. Al mismo tiempo, los canales ENaC están ubicados hacia el espacio subaracnoideo y regulan el recambio de líquido cefalorraquídeo en esta interfaz70.

Las venas puente situadas en el espacio subaracnoideo están distendidas. La liberación local de óxido nítrico (NO) mediada por el endotelio y otros vasodilatadores que conducen a la relajación de las células del músculo liso dentro de las paredes de los vasos y al aumento y dilatación del diámetro de la luz se considera aquí como un fenómeno global en el que todo el vaso responde a un estímulo mecánico o químico71.

A diferencia de lo que ocurre en caso de rotura de la pared venosa puente que se asocia con una hemorragia subdural aguda o subaguda con importantes déficits neurológicos que rápidamente desemboca en un hematoma subdural crónico, se produce un goteo de células sanguíneas y suero debido a la distensión mecánica de la vena. pared del vaso que sigue a la formación del higroma. La distensión explica el momento de formación del hematoma, que puede superar los 2-3 meses. Esto permite, tras la activación de las células del borde dural (DBC) y un estado inflamatorio local, la formación de neomembranas que circunscriben el hematoma e impiden el contacto directo de la sangre y las células inflamatorias con la superficie subaracnoidea. En los hematomas subdurales agudos y subagudos con sangrado rápido e importante, la agresión directa de la sangre y sus productos de degradación a la membrana aracnoidea ocurre con la aparición de déficits neurológicos rápidos y severos asociados con ataques epilépticos. En la CSDH las células sanguíneas se filtran lentamente a través de la pared de las venas puente sin mayor daño a la pared y la activación de los DBC y un estado inflamatorio logra circunscribir el hematoma evitando el insulto directo a la membrana aracnoidea. En este caso, los déficits neurológicos se establecen lenta y progresivamente y se relacionan con la compresión ejercida y, notoriamente, muchas veces regresan por completo cuando la compresión desaparece. Básicamente tiene un efecto masivo sobre el parénquima sin causar insultos ni daños directos. Incluso un traumatismo menor en este punto facilita el paso al trasudado aracnoideo de células sanguíneas y células inflamatorias de los vasos durales recibidos entre las capas de la duramadre.

La formación de la membrana subdural interna está relacionada con la activación de las células del borde dural, y su estructura fibroelástica se debe al depósito de colágeno por parte de esta capa de células. Además, la producción de citoquinas por parte de estas células activa un proceso inflamatorio locorregional. La inflamación produce vasodilatación y autoalimenta la formación de la colección a un tamaño considerable con efectos compresivos sobre el parénquima. Sin embargo, el contenido de la colección suero-hematológico-inflamatoria nunca entra en contacto directo con el plano aracnoideo porque está dividido por la membrana interna del hematoma. Además, la brecha entre las capas internas de la duramadre y el plano aracnoideo que se produce en la atrofia cortical conduce a fenómenos de hipoxia debido a la desviación del plano aracnoideo. La hipoxia conduce a una sobreexpresión de VEGF, seguida de fenómenos de neovascularización con vasos de calibre y curso irregulares.

Esta última membrana protege el plano aracnoides, que no se irrita ni se invade, sino que sólo se comprime y se desplaza. Y esto explica la rapidísima recuperación de los déficits neurológicos tras la cirugía evacuadora porque se trata de una colección extracraneal con efectos compresivos pero no irritativos o lesivos directos sobre el plano aracnoideo (Fig. 14).

Atrofia cortical en la etiopatogenia del hematoma subdural crónico (CSDH).

Nuestra hipótesis para la etiopatogenia de la CSDH, basada en resultados clínicos, ultraestructurales e inmunohistoquímicos, indica que la atrofia cortical es el factor desencadenante de la filtración celular transendotelial, la cascada inflamatoria y la neoangiogénesis que conducen a la formación de CSDH.

Las observaciones clínicas mostraron que la atrofia cortical, medida con el índice RCA, está fuertemente relacionada con la edad en controles sanos. El índice utilizado en este análisis ha distinguido efectivamente entre casos y controles sanos. La atrofia cortical es un factor predictivo del diámetro máximo de la CSDH preoperatoria y posoperatoria y del desplazamiento de la línea media preoperatoria y posoperatoria. Por tanto, tiene una correlación negativa con el KPS preoperatorio de los pacientes.

Las observaciones de inmunohistoquímica mostraron que los microvasos positivos para CD-31 recién formados son mayores en número que los microvasos positivos para CD34 en la membrana interna de CSDH que en la membrana externa, lo que sugiere que la activación del proceso de angiogénesis durante el crecimiento de CSDH está relacionada con la producción de VFGT en condiciones hipóxicas. estímulos. La hipoxia conduce a una sobreexpresión de VEGF, seguida de una neovascularización con vasos de calibre irregular y una neovascularización de las membranas. Las observaciones ultraestructurales resaltan un estado inflamatorio crónico en la membrana interna de CSDH, que puede ser el principal factor causante de la formación de hematomas.

El modelo traslacional propuesto dilucida los mecanismos por los cuales puede resultar la atrofia cortical como principal factor desencadenante en la fisiopatología de la formación de CSDH e identifica el círculo vicioso que determina su crecimiento lento y progresivo. Además, aclara el sitio anatómico específico de localización de la CSDH, el momento de aparición, la sintomatología clínica y las implicaciones neurológicas asociadas con esta afección.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

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Esta investigación fue financiada por subvenciones de la Universidad Sapienza, Roma. Pierfrancesco Lapolla contó con el apoyo de la Subvención Global de La Fundación Rotaria.

Estos autores contribuyeron igualmente: Pietro Familiari, Pierfrancesco Lapolla, Antonio Santoro y Placido Bruzzaniti.

Departamento de Neurociencia Humana, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pietro Familiari, Anthony Kevin Scafa, Alessandro Frati, Veronica Picotti, Luigi Valentino Berra, Antonio Santoro y Plácido Bruzzaniti

Departamento de Ciencias Quirúrgicas de Nuffield, Universidad de Oxford, Hospital Universitario John Radcliffe de Oxford, Headington, Oxford, OX3 9DU, Reino Unido

Pierfrancesco Lapolla

Departamento de Anatomía, Histología, Ciencias Médicas Legales y Aparato Locomotor, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pierfrancesco Lapolla, Michela Relucenti y Stefania Nottola

Departamento de Cirugía “Pietro Valdoni”, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pierfrancesco Lapolla, Andrea Mingoli y Gioia Brachini

Departamento de Ciencias Médico-Quirúrgicas y Biotecnologías, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia

Ezio Battaglione, Verónica Sorrentino, Sara Aversa y Vincenzo Petrozza

Departamento de Ciencias de la Vida, la Salud y el Medio Ambiente, Universidad de L'Aquila, L'Aquila, Italia

Loredana Cristiano

Departamento de Medicina Experimental, La Sapienza, Universidad de Roma, Roma, Italia

Alessia D'Amico

Unidad de Rehabilitación, Istituto Neurotraumatologico Italiano, Roma, Italia

Alessia D'Amico

Departamento DICEAM, Universidad Mediterranea de Reggio Calabria, Reggio Calabria, Italia

Pierfabrizio Puntorieri, Lucia Bruzzaniti y Giuseppe Barbaro

División de Neurocirugía del Hospital “Spaziani”, Frosinone, Italia

Giancarlo D'Andrea, Verónica Picotti y Plácido Bruzzaniti

Departamento de Neurocirugía, IRCCS Neuromed Pozzilli IS, Isernia, Italia

Alessandro Frati

División de Neurocirugía, Policlínico Tor Vergata, Universidad Tor Vergata de Roma, Roma, Italia

Verónica Picotti

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Conceptualización, PF, PL y PB; metodología, PF, PL y PB; software, PB; validación, PF, PB, SN, VP, PL, AF y AS; análisis formal, PF, PB, LVB, PL; investigación, PF, PL, PB, LVB, EB, LC, VS, SA, VP, MR, SN; recursos, MR, SN, AS; curación de datos, PF, PB, EB, LC, VS, SA, VP, MR, SN; redacción: preparación del borrador original, PF, PL, PB; redacción: revisión y edición, AS, AF, SN, PF, PBAM, GB, MR; visualización, AS, AF, SN, PF, PB, MR; supervisión, AS, AF, SN, AM, GB, PL, PF, PB, MR; administración de proyectos, PF, PB, PL; adquisición de financiación, MR, SN, AS Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Pierfrancesco Lapolla.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Familiari, P., Lapolla, P., Relucenti, M. et al. Atrofia cortical en hematoma subdural crónico desde ultraestructuras hasta propiedades físicas. Representante científico 13, 3400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-30135-8

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Recibido: 21 de septiembre de 2022

Aceptado: 16 de febrero de 2023

Publicado: 28 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-30135-8

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